泛实体瘤治疗新靶点—TSPAN8

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Tspans是四跨膜蛋白超家族(transmembrane 4 Superfamily，TM4SF)，在人类中有33个成员，包括Tspan1~Tspan33。Tspans是高度保守的四次跨膜蛋白，包含4个高度疏水的保守跨膜结构域，其中第1、第3和第4跨膜结构域含有未知功能的极性残基，包括1个保守的CCG基序和另外2个半胱氨酸残基，这些高度保守的氨基酸残基是Tspans区别于其他四跨膜蛋白的特征。每个Tspans都有特定的伙伴，包括整合素、裂解素金属蛋白酶复合物、生长因子受体和组织相容性抗原等，这些通过蛋白质-蛋白质相互作用形成TEMs，将膜外、膜间和膜内蛋白的信号传递至细胞内，直接或间接作用于胞内信号通路，调节细胞生命活动和新陈代谢。

四跨膜蛋白8 (TSPAN8)又称CO-029或TM4SF3，属于表面糖蛋白的四跨膜蛋白分子家族。它由四个跨膜结构域(TM1-4)和两个细胞外环组成，一个位于TM1和TM2之间的小细胞外环(SEL)，以及一个位于TM3和TM4之间的大细胞外环(LEL)。它还包含三个胞质结构域，包括短的氨基末端和羧基末端尾部，以及 TM2 和TM3之间的小细胞内环。此外，LEL包含六个保守的半胱氨酸残基形成三对二硫键，这对于 LEL构象至关重要。

研究报道，TSPAN8在胃肠道(包括食管、胃、小肠和大肠)以及一些生殖器官(如卵巢和睾丸)中呈强表达，TSPAN8是一种肿瘤相关抗原，在多种癌细胞系中表达，包括结直肠癌、胃癌、肺癌、星形细胞瘤和卵巢癌。

TSPAN8介导的功能

在生理条件下，TSPAN8与自身和其他结合蛋白相互作用，有效地将外界信号传递到细胞内部。它在调节许多细胞功能如白细胞运输、血管生成和创面修复中发挥关键作用。在肿瘤等病理生理条件下，TSPAN8的过表达与肿瘤细胞的生长、血管生成及侵袭转移密切相关。

TSPAN8在多种癌组织中高表达，并介导癌细胞的增殖、存活、侵袭和转移。例如，在胃癌细胞中，EGF-EGFR信号调控TSPAN8核转位。在机制上，EGF-EGFR信号通路激活AKT, AKT进而使TSPAN8在Ser129位点磷酸化;pTSPAN8S129与分子伴侣14-3-3θ结合并移位到细胞核中。在肿瘤进展和转移过程中，pTSPAN8S129与转录因子STAT3相互作用，促进下游靶基因的转录。

此外，TSPAN8能与其他四跨膜蛋白、整合素、CD49c、CD104和CD49d结合，通过其相关分子参与细胞黏附和运动以及信号转导。运动促进主要通过其与CD104的结合进行，这与TSPAN8过表达肿瘤的明显转移扩散相符。

与其他四跨膜蛋白类似，TSPAN8大量存在于外泌体中，通过与CD49d结合靶向内皮细胞和内皮祖细胞，进而导致内皮细胞活化和内皮祖细胞成熟，从而调节细胞运动和存活并参与促进血管生成。

目前临床进展

多种单克隆抗TSPAN8抗体在临床前癌症模型中显示出显著的疗效。但是，目前针对TSPAN8的靶向药物均处于早研阶段，其中仅安斯泰来的ASP-2074进入临床研究阶段，未来还需要进一步的评估和验证。

ASP-2074用于治疗转移性实体瘤，如结直肠癌、胰腺癌、胃癌、食管癌和胃食管交界腺癌。它是一种双特异性免疫细胞接合剂，通过靶向 TSPAN8 和 CD3 起作用，通过静脉注射给药。

参与这项研究的是患有转移性或局部晚期实体瘤的成年人。转移性意味着癌症已经扩散到身体的其他部位。他们之前已接受过所有可用的标准疗法，不再受益于进一步的治疗。

这项研究有两个主要目的：首先是了解某些实体瘤患者在接受不同剂量的 ASP2074 治疗后是否会出现任何医疗问题;第二个是找到一个合适的ASP2074剂量，以便未来研究使用。

总之，目前不断积累的研究表明，TSPAN8是癌症的潜在治疗靶点。因此，深入研究TSPAN8的功能和机制对于理解其在疾病发生和发展中的作用具有重要意义，也有助于研究新型靶向治疗药物，为治疗癌症患者提供新思路。

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