胡夕春教授：再谈HR+乳腺癌内分泌治疗耐药

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2024年3月8日，备受瞩目的南北汇暨第六届乳腺肿瘤论坛于沈阳隆重开幕。作为乳腺肿瘤领域的会议品牌，经过多年沉淀，南北汇已发展为中青年学者重要的学习、交流和展示平台。今年南北汇依旧紧扣前沿进展和热点话题展开了精彩报告和讨论。值此会议之际，有幸邀请复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授分享其对激素受体阳性(HR+)乳腺癌在内分泌治疗领域所面临耐药性问题的独到见解。

在内分泌辅助治疗时间越来越长的情况下，复发转移性患者进一步的药物选择更多需要关注什么?

胡夕春教授：

内分泌治疗是乳腺癌重要的治疗手段。辅助内分泌治疗应用时限已经从最初的两年、五年延长至十年，如今，国际多中心的临床研究正致力于探索将这一时限进一步延长至十五年。这种治疗方法之所以有效，是因为乳腺癌组织内通常保留有正常乳腺细胞的雌激素受体，这使得乳腺癌对内分泌疗法表现出了较高的敏感性。利用这一特性，内分泌疗法能够在患者体内实现对疾病的长期控制，显著降低疾病复发的可能性。

长期治疗对临床实践的影响是多方面的。首先，我们必须首先考虑到药物治疗带来的潜在不良反应(AEs)的增加。通常情况下，长期接受辅助治疗的患者(≥5年)进一步应用内分泌治疗药物不太可能诱发新的AEs。尽管如此，这并不排除已存在的AEs可能会在程度上有所加剧。以芳香化酶抑制剂为例，其长期使用可能增加患者骨质疏松的风险，进而导致骨折发生率上升。其次，在疗效评估方面，延长治疗时长周期与更佳的疗效成正比。然而，这种策略也需要细致的个体化考量。例如，针对低危患者可能会考虑实施为期5年的辅助内分泌治疗，而避免盲目地延长治疗时间。这要求医生在治疗方案选择时综合考虑患者的疾病特点、治疗反应、潜在风险和患者的治疗意愿，从而在提升治疗效果与保持生活质量之间找到平衡点。

此外，长期治疗可能对乳腺癌的生物学特性产生复杂影响。首先，在持久的内分泌选择性压力下，乳腺癌细胞可能会适应性地发生基因变异，从而对现有治疗产生耐药。另一方面，长期治疗还可能筛选出对内分泌治疗极为敏感的乳腺癌亚群。在这种情况下，部分患者可能只需较为轻微的内分泌治疗手段，即可有效抑制肿瘤的生长和扩散。因此，长期治疗的双重效应—即在一些患者中诱发抗药性，而在其他患者中增强治疗敏感性(即无需使用CDK4/6抑制剂的人群)— 对于乳腺癌的管理策略提出了挑战，要求临床医生对治疗方案进行个性化调整，以达到治疗疗效。

目前来看，对于绝大多数复发转移的HR阳性/HER2阴性的乳腺癌患者，内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂依然是标准方案。

从第五届ESO-ESMO晚期乳腺癌国际共识大会(ABC5)到ABC7，内分泌敏感/耐药的定义进一步更新，能否请您谈谈这些变化是基于哪些考量?对于这部分患者治疗方案的选择有哪些影响?

胡夕春教授：

在ABC5会议中，根据患者接受辅助内分泌治疗后的反应，将患者归纳为三种类型：原发性耐药(辅助治疗两年内复发转移)、继发性耐药(辅助治疗2-5年/停药1年以内复发转移)、内分泌治疗敏感(停药1年以上复发转移)。然而，由于这些分类标准是基于临床试验所得，与真实的临床实践可能不太相符，因此国际专家在ABC6和ABC7国际会议上重新投票，对这些定义进行了更新调整，旨在更准确地指导临床实践。

首先需指出的是，原发性和继发性耐药之间的差异并不明显。传统上，那些对内分泌治疗表现出敏感性的患者，往往会接受一段延长的辅助内分泌疗程。然而，考虑到某些肿瘤由于基因突变而产生对内分泌治疗的耐药性，简单地将这些患者划归为内分泌敏感型或继发性耐药可能并不恰当。此外，对于那些在辅助治疗阶段或新辅助治疗阶段未曾接受过内分泌治疗的患者，即便他们在后期出现了复发或转移，将他们归类为对内分泌治疗敏感的群体也是基于一种偏主观的理论假设。在我们的研究和实践中应当更加细致地分析和区分个体患者的状况，以便为他们提供更为精准和个性化的治疗方案。

目前，为了更有效地指导临床实践，将乳腺癌复发转移的患者根据疾病特性分为三个主要类别：一是未知类型，二是原发性耐药，三是继发性耐药。这种明确的分类方法为临床医生提供了一个更清晰的框架，从而可以根据每个患者的具体情况制定个性化治疗计划。

内分泌联合治疗耐药是一个棘手的问题。可喜的是，目前的ADC药物，比如德曲妥珠单抗、戈沙妥珠单抗均取得了HR阳性乳腺癌患者后线的OS获益。对于这一结果，能否谈谈您的看法和未来展望?

胡夕春教授：

在内分泌疗法领域，CDK4/6抑制剂已被确立为标准治疗。然而在部分患者中我们仍然观察到疾病的持续进展。为了应对这一挑战，全球范围内的临床试验正在关注抗体药物偶联物(ADC)的潜力。这些试验主要针对那些至少经历了两线内分泌治疗并且曾接受过化疗的患者群体。结果显示ADC药物不但能够提高有效率，延长无进展生存期(PFS)，更为关键的是，它们还有延长总生存期(OS)的潜力。随着研究的深入和数据的积累，ADC药物的应用时机和范围有望进一步拓宽，为患者带来更多的治疗选择。

此外，内分泌治疗作为一种关键手段，正在被进一步优化和增强。目前，医学界正积极探索将内分泌疗法与靶向疗法相结合的先进治疗策略，即所谓的“内分泌治疗+”方案。例如，研究者们正在深入探索第二代选择性雌激素受体降调剂，以及一系列具有潜力的靶向治疗药物，如AKT抑制剂、蛋白酶体降解剂或抑制剂等。总体而言，这些药物的共同特点在于，它们能够针对性地降解雌激素受体，从而有望为克服内分泌耐药问题提供新的解决方案。

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